Prolia® und Evenity®: Wie den Rebound verhindern?

Osteoporose Wirbelsaule

Die Osteoporose-Medikamente Prolia® und Evenity® haben einiges gemeinsam. Beide sind sehr wirksame osteologische Biologika (Osteologica). Beide werden aus gentechnisch veränderten CHO-Zellen hergestellt, das sind Zelllinien aus den Eierstöcken des Chinesischen Zwerghamsters (Chinese Hamster Ovaries, CHO). Und beide Medikamente führen nach dem Absetzen zu einem Verlust der gewonnenen Knochenmasse, einem sog. Rebound (englisch für Rückprall). Prof. Dr. med. Daniel Aeberli, Leiter der Universitäts-Poliklinik für Rheumatologie und Immunologie am Inselspital Bern, äussert im Interview mit der Rheumaliga Schweiz seine Einschätzungen und Empfehlungen zu Prolia® und Evenity®.

Prolia® (Wirkstoffname: Denosumab)

Anlässlich seiner Markteinführung galt Prolia® als ein Wundermittel der Osteoporose-Therapie. Denn es unterdrückt die Aktivität der knochenabbauenden Zellen (Osteoklasten) weit stärker, als dies die gängigen Bisphosphonate vermögen. Diese lassen die Knochendichte nur fünf Jahre lang ansteigen. Prolia® hingegen über zehn Jahre lang.

Dieser Vorteil schmilzt allerdings wie Schnee in der Sonne, sobald man Prolia® absetzt. Der dann einsetzende Rebound-Effekt lässt die Knochendichte zügig abnehmen und führt in acht bis neun Monaten nach der letzten Prolia®-Gabe zu einem hohen Risiko für Wirbelkörperbrüche, sprich: zu einer schweren manifesten Osteoporose.

Typischerweise brechen den Betroffenen mehrere Wirbelknochen gleichzeitig. Diese Rebound-Frakturen verursachen schwere und schwer behandelbare chronische Rückenschmerzen.

Prolia® wurde 2010 zugelassen. Dass sich das Rebound-Risiko schon in den klinischen Phase-2-Studien (2006/2008) abgezeichnet hatte, war kein Zulassungshindernis. Zufällig wurde man in der Schweiz vor fünf, sechs Jahren auf den Rebound post Prolia® aufmerksam. Unser Land spielte in der Folge eine vorbildliche Rolle. Swissmedic informierte die Fachwelt 2016 und 2017 über das Rebound-Risiko, während es die FDA (Food and Drug Administration, USA) und die EMA (European Medicines Agency) bei einer Anpassung der Fachinformation und der Packungsbeilage bewenden liessen.

Prolia® wird vom US-amerikanischen Biotechunternehmen Amgen produziert. Um den Rebound-Effekt zu vermeiden, müssen davon alle sechs Monate 60 mg subkutan gespritzt werden (Injektionslösung in Fertigspritzen).

Daniel Aeberli
Prof. Dr. Daniel Aeberli

Rheumaliga Schweiz: Warum kommt es nach dem Absetzen von Prolia© zu einem Rebound-Effekt?

Daniel Aeberli: Prolia® bewirkt eine Totalblockade des Knochenabbaus. Wie eine intravitale Mikroskopie-Studie aus Australien aus dem Jahr 2019 zeigt, kommt es unter Prolia® zu einer Aufspaltung (Fission) grosser funktioneller Osteoklasten (knochenabbauender Zellen) in kleinere Osteoklasten, deren Aktivität von Prolia® völlig blockiert wird. Entfällt die medikamentöse Blockade, fusionieren die kleineren Zellen wieder zu grossen, mehrkernigen, sehr aktiven Riesenzellen, die dann den Knochen umso rascher abbauen.

Rheumaliga Schweiz: Man kennt einen Rebound-Effekt auch von anderen Medikamenten wie zum Beispiel Betablockern oder Benzodiazepinen. Hier kann man den Rebound durch Ausschleichen abmildern oder verhindern. Warum geht das nicht bei Prolia®?

Daniel Aeberli: Gute Frage! In all den Studien wurde meines Wissens nie untersucht, ob eine Reduktion der Dosis oder eine Verlängerung des Intervalls der Injektionen den Rebound abschwächen oder vermindern können. Es gibt nach meinem Kenntnisstand keine Forschung zu einem kontrollierten Ausschleichen von Prolia®.

Rheumaliga Schweiz: Was für eine Prolia®-Exit-Strategie empfehlen Sie?

Daniel Aeberli: Zur Nachbehandlung empfehlen sich Bisphosphonate wie Zoledronat (Aclasta®, Generika) oder Alendronat (Fosamax®, Fosavance®, Generika). Für beide Möglichkeiten hat mein Kollege Professor Olivier Lamy vom CHUV in Lausanne eine Empfehlung publiziert, «Stopping Denosumab» (2019). Darin rät er, fünf bis sechs Monate nach der letzten Prolia®-Injektion mit wöchentlich 70 mg Alendronat zu beginnen oder sechs Monate danach mit Zoledronat. Ich persönlich tendiere zur Zoledronat-Strategie: intravenös ab sechs Monaten nach der letzten Prolia®-Injektion. Zur Kontrolle der Nachbehandlung sind die Knochenumbaumarker (Crosslaps) alle drei bis sechs Monate zu messen.

Rheumaliga Schweiz: Prolia® darf nie ohne Nachbehandlung abgesetzt werden?

Daniel Aeberli: Absolut! Das Rebound-Risiko ist einfach zu gross.

Rheumaliga Schweiz: Zusätzlich zum Rebound hat Prolia® ein beträchtliches Nebenwirkungsprofil. Sehr häufig Knochen-, Gelenk- und Muskelschmerzen. Häufig Infektionen der oberen Atemwege, Schmerzen beim Wasserlassen, Blut im Urin usw. Selten auch Osteonekrosen im Kieferknochen und im äusseren Gehörgang. Warum wird dieses Medikament dennoch weiterhin verschrieben?

Daniel Aeberli: Prolia® ist ein hochwirksames Arzneimittel, das zielgenaue Therapieerfolge erbringen kann. Zudem ist es allgemein gut verträglich. Andere Osteoporose-Medikamente haben vergleichbare mögliche Nebenwirkungen. Ich befürworte deswegen auch keinen generellen Verschreibungstopp für Prolia®. Es gibt Fälle, wo seine zuverlässige Blockierung des Knochenabbaus von grossem Nutzen sein kann. Prolia® hat seine Daseinsberechtigung und sogar eine zentrale Stellung in der modernen Osteoporose-Behandlung.

Evenity® (Wirkstoffname: Romosozumab)

Der neueste Pfeil im Köcher der medikamentösen Osteoporose-Therapie heisst Evenity® mit zweierlei Wirkungen: Zum einen stimuliert es die Bildung neuer Knochensubstanz – Evenity® ist ein starkes Osteoanabolikum. Zum andern wirkt es geringfügig antiresorptiv, das heisst hemmend auf den Knochenabbau.

Evenity® wird vom belgischen Pharma- und Biotechunternehmen UCB produziert und steht als eine Injektionslösung im fixfertigen Pen zur Verfügung. Die Zulassung verlief nicht reibungslos. Sowohl in den USA wie auch in der EU brauchte es zwei Anläufe. Grund ist die Erhöhung der kardiovaskulären Risiken (Herzinfarkt, Schlaganfall usw.). Swissmedic hat Evenity® im August 2020 zugelassen für die Therapie schwerer Osteoporosen bei Frauen, die nach der Menopause ein deutlich erhöhtes Risiko für Knochenbrüche zeigen.

Rheumaliga Schweiz: Wie sind die bisherigen Erfahrungen mit Evenity®?

Daniel Aeberli: Wir haben mit Evenity® noch keine klinischen Erfahrungen gemacht, auch nicht im Off-Label-Use.

Rheumaliga Schweiz: Wie beurteilen Sie die kardiovaskulären Risiken?

Daniel Aeberli: Da das Risiko bekannt ist, würde ich Patientinnen mit einem kardiovaskulären Risiko nicht auf Evenity® umstellen. Patientinnen, die unter Evenity® Symptome entwickeln, die auf einen Herzinfarkt oder einen Schlaganfall hindeuten, sind unverzüglich medizinisch abzuklären. Gegebenenfalls ist die Therapie abzubrechen. Dieser wichtige Warnhinweis begleitet Evenity® seit seiner Zulassung, was ich sehr begrüsse, worin ich aber keinen Grund zur Panikmache sehe.

Rheumaliga Schweiz: Man darf eine Patientin nur ein Jahr lang mit Evenity® behandeln. Warum?

Daniel Aeberli: Sowohl die günstigen Daten als auch die Therapieempfehlung beschränken sich auf ein Jahr Evenity®. Die Beschränkung ist möglicherweise eine Vorsichtsmassnahme, geschuldet der insgesamt doch noch schwachen Datenlage oder allfälligen Nebenwirkungen.

Rheumaliga Schweiz: Ist Evenity® kassenpflichtig?

Daniel Aeberli: Ja, die Kosten belaufen sich auf 11’350 Franken für ein Jahr Therapie.

Rheumaliga Schweiz: Kommt es auch nach Evenity® zu einem Rebound-Effekt?

Daniel Aeberli: Ja, dazu kommt es! Studien zu spezifischen Knochenmarkern und zur Knochendichte deuten auf einen Rebound nach dem Absetzen von Evenity® hin. Darauf müssen wir uns also einstellen.

Rheumaliga Schweiz: Wie lauten die aktuellen Empfehlungen zu Nachbehandlung?

Daniel Aeberli: Es gibt die Möglichkeit, auf Prolia® zu wechseln oder auf ein herkömmliches Bisphosphonat umzustellen, um den Rebound nach Evenity® zu verhindern.

Datum des Interviews: 28. Januar 2021.

Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten
Daniel Aeberli erklärt, keine Interessenverbindungen mit Amgen oder UCB zu haben.

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